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形成桥粒的基因突变是导致心律失常性心肌病 (ACM) 的最常见原因，全世界每 2,000 至 5,000 人中就有一人受到影响。来自 Eva van Rooij 小组的研究人员现在发现了桥粒基因 plakophilin-2 的突变是如何导致 ACM 的。他们发现由 plakophilin-2 突变引起的 ACM 心脏的结构和功能变化是桥粒蛋白降解增加的结果。这项研究的结果于 2023 年 3 月 22 日发表在《科学转化医学》上，进一步加深了我们对 ACM 的理解，并可能有助于开发针对该疾病的新疗法。

ACM 是一种进行性和遗传性心脏病，目前尚无阻止其进展的治疗方法。尽管患者最初没有任何症状，但他们发生心律失常和导致心脏骤停的风险更高。随着疾病的进展，心脏中会形成纤维化和脂肪组织斑块，这会导致心力衰竭。在这个阶段，患者需要心脏移植作为治疗。

Plakophilin-2

超过 50% 的 ACM 病例是由桥粒基因之一的突变引起的，这些基因共同形成称为桥粒的复杂蛋白质结构。桥粒在各个心肌细胞之间形成“桥梁”，使细胞能够以协调的方式收缩。大多数桥粒突变导致 ACM 的然而，对于该基因的突变如何导致这种疾病知之甚少。

为了改变这一点，Van Rooij 实验室首先研究了携带 plakophilin-2 基因突变的 ACM 患者的人类心脏样本。“我们在 ACM 心脏的纤维化区域看到了较低水平的所有桥粒蛋白和杂乱无章的桥粒蛋白，”该论文的第一作者 Jenny (Hoyee) Tsui 说。“此外，来自具有 plakophilin-2 突变的患者的培养 3D 心肌组织无法以更高的起搏率继续跳动，这类似于临床上看到的心律失常，”她说。

小鼠 ACM

然后，研究人员使用一种称为 CRISPR/Cas9 的遗传工具在小鼠中引入人类 plakophilin-2 突变以模拟 ACM。这使他们能够更详细地研究疾病的进展。他们观察到携带这种突变的老年 ACM 小鼠具有较低水平的桥粒蛋白和心脏松弛问题，类似于 ACM 患者。

引人注目的是，研究人员发现，即使在心脏收缩正常的年轻健康小鼠中，这种突变也会降低桥粒蛋白的水平。由此他们得出结论，桥粒蛋白的丢失可能是 plakophilin-2 突变引起的 ACM 发作的基础。